Ο πρωταρχικός ρόλος της Σάμης στα τεκταινόμενα του νησιού, σε συνδυασμό με τη στρατηγική της θέση, τράβηξε από πολύ νωρίς το ενδιαφέρον των μελετητών και των περιηγητών, οι οποίοι συχνά περιγράφουν μνημεία που σήμερα δεν σώζονται, και οι καταγραφές τους συχνά αποτελούν σημαντικές πηγές για μνημεία που η έρευνα δεν ακόμη έχει καταφέρει να ταυτοποιήσει.
Οι ακροπόλεις ήδη αναφέρονται από το Λίβιο στην περιγραφή της πολιορκίας της πόλης από τους Ρωμαίους και βάσει αυτής της περιγραφής οι λόφοι Άγιοι Φανέντες και Παλαιόκαστρο, στους οποίους εκτείνονται, παραδίδονται ως Κυάτις και Arx Majior αντίστοιχα. Ανέκαθεν τύχαιναν ιδιαίτερης προσοχής και περιγράφονταν από τους περιηγητές του νησιού, ακόμα και από Ενετούς προβλεπτές, η οχύρωση της πόλης και η μονή των Αγίων Φανέντων, εκφραζόταν ενδιαφέρον για τον αρχαίο λιμένα και γινόταν αντιληπτός ο βυθισμένος στη θάλασσα ρωμαϊκός ναύλοχος – αγκυροβόλιο. Ενίοτε, περιγράφονται ρωμαϊκά κατάλοιπα διάσπαρτα σε όλη την πόλη και γίνεται αναφορά σε λουτρά, που φαίνεται ότι σχετίζονται με εκείνα επί της οδού Διχαλίων, στην επονομαζόμενη θέση Λουτρό, η οποία σημειώνεται και σε χάρτη του Coronelli του 1696. Αρκετοί αναφέρονται στα ταφικά κτερίσματα από τη Σάμη, τα περισσότερα από τα οποία σήμερα είναι χαμένα. Επισημαίνεται ότι στα χρόνια της Αγγλικής Προστασίας πολύτιμα χρυσά και αργυρά κτερίσματα πολτοποιήθηκαν προκειμένου να επαναχρησιμοποιηθούν. Εξάλλου, την ίδια εποχή, «φιλάρχαιοι» διοικητές και ιδιώτες, όπως αναφέρει ο Τσιτσέλης, μετέφεραν στην πατρίδα τους αρχαία αντικείμενα, που έβρισκαν στα τεχνικά έργα που υλοποιούνταν στο νησί.
Ο Η. Τσιτσέλης κάνει λόγο, επίσης, για ανασκαφές στη Σάμη ήδη από την εποχή της Ενετοκρατίας: Το 1777 επί προνοητή A. Pasta πραγματοποιήθηκαν ανασκαφές σε τάφους της περιοχής από μοναχούς των Αγίων Φανέντων και την ίδια χρονιά ο γενικός προνοητής J. Nani, «δεινός αρχαιολόγος», κατά τον Τσιτσέλη, μετέφερε πολλές αρχαιότητες του νησιού σε ομώνυμο μουσείο στη Βενετία. Μάλιστα οι Κεφαλλήνες θέλοντας να τον τιμήσουν έκοψαν αναμνηστικό μετάλλιο με την προτομή του στην μία όψη. Επίσης, το 1832 ανασκαφές διενέργησε και ο αρμοστής Seaton στη θέση «Φούρνοι» της Σάμης.
Αρκετές πληροφορίες για την αρχαία Σάμη παρέχονται από το φιλόλογο Otto Riemann στα 1873, ο οποίος, παράλληλα, συγκέντρωσε στοιχεία, που καταγράφονταν από προηγούμενους περιηγητές και μελετητές. Καθοριστική για την κατανόηση της πόλης υπήρξε και η συμβολή του Γερμανού γεωγράφου Ιωσήφ Παρτς, ο οποίος περιγράφοντας τη γεωγραφία και το φυσικό περιβάλλον της Κεφαλονιάς και της Ιθάκης (κατά τα έτη 1885 – 1890), κατέγραψε ιστορικά στοιχεία και επεσήμανε περιοχές με αρχαιολογικό ενδιαφέρον. Μάλιστα τοπογράφησε τις ακροπόλεις της Κράνης και της Σάμης και ως εκ τούτου, εντόπισε αρκετά μνημεία της τελευταίας και της επικράτειάς της.
Το 1883 ο αρχαιολόγος Π. Καββαδίας ξεκίνησε να ερευνά συστηματικά την περιοχή με σκοπό την «ἐξακρίβωσιν τοῦ ζητήματος ἂν ἐν Κεφαλληνίᾳ ἧτο διαδεδομένη ἡ μυκηναϊκὴ καλουμένη τέχνη» (Καββαδίας Π., ΠΑΕ 1899, σ.17). Τότε αποκαλύφθηκε η ανατολική πύλη στο λόφο Παλίοκαστρο/ arx major και το 1899 εντοπίστηκαν κτίσματα κλασικών, ελληνιστικών και ρωμαϊκών χρόνων εντός της ακρόπολης και η δυτική πύλη. Εν συνεχεία, ο ίδιος ερεύνησε το 1915 ελλειψοειδές κτίσμα προϊστορικών χρόνων στη θέση «Βίγλα».
Κατά τις ανασκαφικές έρευνες, που πραγματοποιήθηκαν στην περιοχή στην εκπνοή της δεκαετίας του 1950 και στη δεκαετία του 1960 αποκαλύφθηκαν τα λουτρά της οδού Διχαλίων (κατά τα έτη 1959 και 1960 από τον Β. Καλλιπολίτη). Το 1964 ερευνήθηκε το σπήλαιο της Μελισσάνης από το Μαρινάτο, αφού ήδη είχε αξιοποιηθεί από την Τοπική Επιτροπή Τουρισμού του νησιού και ήταν πια επισκέψιμο, οπότε έγινε αντιληπτή η αρχαιολογική του σημασία. Το 1971, επίσης, ανασκάφηκε πάλι από τον Σπ. Μαρινάτο μία μυκηναϊκή οικία στη θέση «Άγιοι Θεόδωροι».
Oι έρευνες εντατικοποιήθηκαν από τη δεκαετία του 1980 και εξής, καθώς η ανοικοδόμηση της περιοχής οδήγησε στην αποσπασματική αποκάλυψη μνημείων της Σάμης, κάτω από τη σύγχρονη πόλη και στην περιφέρειά της, όπως δημόσιων κτισμάτων, τμημάτων των νεκροταφείων, οικιών, λουτρικών εγκαταστάσεων κ.α. Την εποπτεία των ανασκαφικών ερευνών, των αρχαιολογικών έργων στο σύνολό τους και γενικότερα των αρχαιολογικών χώρων μέχρι και τα μέσα του 2006 είχε η ΣΤ΄ Ε.Π.Κ.Α. με έδρα την Πάτρα και εν συνεχεία η ΛΕ΄ Ε.Π.Κ.Α. με έδρα την Κεφαλονιά, από τον Οκτώβριο του 2014 Εφορεία Αρχαιοτήτων Κεφαλληνίας και από τον Φεβρουάριο του 2018 Εφορεία Αρχαιοτήτων Κεφαλληνίας και Ιθάκης. Άκρως επικουρική για την ανάγνωση της περιοχής υπήρξε η διεξαγωγή της έρευνας πεδίου – συνεργασία της ΣΤ΄ Ε.Π.Κ.Α. με το Ινστιτούτο Δανίας – από τις αρχές έως τα μέσα της δεκαετίας του 1990 στο βόρειο, κεντρικό, ανατολικό και νοτιοανατολικό τμήμα του νησιού. Σε αυτό το πλαίσιο, εντοπίστηκαν και καταγράφηκαν περιοχές αρχαιολογικού ενδιαφέροντος, αποτυπώθηκαν οι ακροπόλεις της Σάμης και έγινε μια προσπάθεια σχεδιαστικής απόδοσης του ρυμοτομικού της βάσει οικιστικών λειψάνων.
Ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του τόπου αναδείχθηκαν κυρίως μέσω των έργων πολιτισμού, που εντάχθηκαν σε ευρωπαϊκά προγράμματα. Τα πρώτα βήματα για την ανάδειξη της ακρόπολης έγιναν με την υλοποίηση από τη ΣΤ΄ Ε.Π.Κ.Α. και έπειτα τη ΛΕ΄ Ε.Π.Κ.Α. της «Ανάδειξης – ανάπλασης ακροπόλεων Σάμης» (υποέργο 3 του έργου «Ανάδειξη – ανάπλαση ακροπόλεων Κράνης, Σάμης Κεφαλληνίας και αρχαίων Αλαλκομενών Ιθάκης»), στο πλαίσιο του Γ΄ Κ.Π.Σ. 2000 – 2006. Παράλληλα, στο πλαίσιο του ίδιου προγράμματος πραγματοποιήθηκαν από την 6η ΕΒΑ και κατόπιν την 20η ΕΒΑ εργασίες ανάδειξης στη μονή των Αγίων Φανέντων.
Εν συνεχεία, καθοριστικές για τη χωροθέτηση των λειτουργιών της πόλης και τη χρονολογική τους αλληλουχία υπήρξαν οι ανασκαφικές έρευνες, που διεξήχθηκαν σχεδόν σε όλες τις οδούς της σύγχρονης Σάμης στο πλαίσιο του υποέργου «Σωστικές Εργασίες Αρχαιοτήτων» με σκοπό τη διάσωση αρχαιολογικών ευρημάτων, που εντοπίζονταν κατά τη διάρκεια του έργου «Αποχέτευση ακαθάρτων ομβρίων υδάτων – εγκατάσταση βιολογικού καθαρισμού Σάμης Κεφαλονιάς» 2000 – 2006. Ερευνήθηκαν οικοδομικά λείψανα ιδιωτικών και δημόσιων κτισμάτων, τμήμα του νότιου, του δυτικού και του βόρειο νεκροταφείου, τμήματα λουτρών, μεταξύ των οποίων ενός μεγάλου λουτρικού συγκροτήματος στην πλατεία Κωνσταντάτου και μεταξύ άλλων μνημεία, που αναζητούνταν, όπως το παράλιο τείχος και η θέση του λιμένα της πόλης, αλλά και άγνωστα μνημεία, όπως αντιπλημμυρικό έργο κατά μήκος του χειμάρρου, που διασχίζει την πόλη και κρηναίο οικοδόμημα. Από τα οικοδομικά κατάλοιπα, άλλα διατηρήθηκαν ορατά, άλλα διατηρούνται σε κατάχωση και άλλα διαλύθηκαν για την τοποθέτηση του αγωγού της αποχέτευσης. Ωστόσο, εφόσον, πραγματοποιήθηκε φωτογραφική και σχεδιαστική αποτύπωση των αρχαιοτήτων, που εντοπίστηκαν, η τοπογραφία της αρχαίας πόλης ξεκίνησε να αποτυπώνεται υπό την εποπτεία του τότε προϊσταμένου της ΛΕ’ ΕΠΚΑ Α. Σωτηρίου σε ένα ψηφιακό χαρτογραφικό υπόβαθρο. Στο σχέδιο εντάχθηκαν, επιπλέον, η αποτύπωση των ακροπόλεων από το Ινστιτούτο Δανίας και αρχαιότητες που προέκυψαν από ανασκαφικές έρευνες προηγούμενων ετών με εκάστοτε υπεύθυνους ανασκαφών τους Β. Καλλιπολίτη, Αλ. Μάντη, Ι. Α. Παπαποστόλου, Μ. Πετριτάκη, Λ. Κολώνα, Μ. Πετρόπουλο, Α. Σωτηρίου και Τ. Ρηγάκου και η τοπογραφική ένταξη και ψηφιοποίησή τους έγινε από τις Α. Ανδρεάτου και Μ. Σπυράτου και έκτοτε ενημερώνεται με την ένταξη δεδομένων που προκύπτουν από τυχόν νέες ανασκαφικές έρευνες. Ως σχεδιαστικό υπόβαθρο χρησιμοποιήθηκε το ρυμοτομικό διάγραμμα της Σάμης, που εκπονήθηκε από τη Νομαρχιακή Αυτοδιοίκηση Κεφαλονιάς και Ιθάκης.
Τέλος, στο πλαίσιο του Έργου «Επισκευή και Δημιουργία Αρχαιολογικής Συλλογής Σάμης και Έκθεση ψηφιδωτών στην Κεφαλονιά» πραγματοποιήθηκε η τεκμηρίωση των ευρημάτων της Αρχαιολογικής Συλλογής, τα οποία αποτελούν αντιπροσωπευτικά δείγματα της διαχρονίας της πόλης και εξηγούν τη σημασία για την κατανόηση της ιστορίας του τόπου.